在癌症免疫及免疫治疗领域，1型常规树突状细胞（cDC1）对于激发细胞毒性CD8+ T细胞反应起着关键作用。此前虽有研究表明，线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）并非体外树突状细胞成熟所必需，且是人类单核细胞来源树突状细胞耐受的标志性特征，但线粒体代谢在抗肿瘤免疫中，究竟是否以及如何调控cDC1与CD8+ T细胞之间的相互作用，此前在很大程度上尚未明确。
2026年4月，圣犹达儿童研究医院团队在国际顶刊《Science》上发表了题为“Mitochondrial metabolism and signaling direct dendritic cell function in antitumor immunity”（线粒体代谢与信号传导调控树突状细胞在抗肿瘤免疫中的功能）的研究论文。
该研究指出，肿瘤内的cDC1呈现出不同的线粒体状态，且由OPA1介导的线粒体能量代谢与氧化还原代谢，直接决定了cDC1的抗肿瘤反应。当线粒体蛋白OPA1缺失时，会破坏NRF1的活性以及电子传递链的完整性，进而导致cDC1中线粒体生物能量学和氧化还原平衡出现缺陷，同时其肿瘤控制能力也会下降。随着肿瘤的进展，OPA1 - NRF1信号转导逐渐减弱。而接受线粒体健康状况良好的cDC1治疗的荷瘤小鼠，其抗肿瘤反应得到改善，特别是当与免疫疗法联合使用时，效果更为显著。
总体而言，这项研究结果表明，线粒体代谢和信号转导有望成为恢复cDC1功能，进而应用于癌症免疫治疗的潜在靶点。
尽管免疫疗法在癌症治疗领域已斩获显著成效，但仍有为数不少的患者会出现治疗抵抗现象或者病情复发的情况。1型常规树突状细胞（cDC1）在免疫反应中扮演着关键角色，它通过调控CD8+ T细胞的激活进程与功能发挥，进而决定免疫检查点阻断（ICB）疗法的抗肿瘤成效以及所能带来的治疗获益。然而，在肿瘤微环境这一复杂且特殊的条件下，cDC1常常会承受代谢方面的压力，进而导致其功能适应性出现下降。
在此次新研究中，研究团队将目标聚焦于确定那些能够促进cDC1依赖性抗肿瘤反应的关键代谢调控因子。这些调控因子具有重要价值，有望成为通过代谢工程手段对cDC1进行改造，以增强其抗癌能力的潜在靶点，特别是在与ICB疗法联合应用时，可能发挥更为显著的治疗作用。
cDC1细胞的两种线粒体状态
研究团队在小鼠与人类肿瘤样本中观察到，cDC1细胞呈现出两种截然不同的线粒体状态。这两种状态可通过TMRM（用于检测线粒体膜电位）与MitoTracker Green（用于检测线粒体质量）的比值来加以区分。其中，比值较高的细胞被定义为[TMRM/MG]hi细胞，这类细胞的线粒体处于极化状态，功能表现良好；而比值较低的细胞则被命名为[TMRM/MG]lo细胞，其线粒体呈现去极化状态，功能相对较差。进一步研究发现，在肿瘤环境中，具备极化线粒体的cDC1细胞，相较于具有去极化线粒体的cDC1细胞，能够更高效地启动CD8+ T细胞反应，在抗肿瘤免疫过程中发挥更为关键的作用。
关键调控因子
研究团队运用无偏倚筛查技术展开深入探究，最终发现OPA1是调控cDC1细胞线粒体状态与形态的核心蛋白。为了验证OPA1在抗肿瘤免疫中的重要性，研究团队进行了敲除cDC1中OPA1的实验。结果显示，敲除OPA1后，肿瘤生长速度显著加快，同时CD8+ T细胞反应受到损害。这一实验结果充分证明，OPA1对于维持机体抗肿瘤免疫功能起着至关重要的作用。
机制解析
那么，OPA1究竟是如何发挥其调控作用的呢？
上游信号机制：
OPA1通过支持并激活核呼吸因子1（NRF1），来维持cDC1细胞线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）功能。NRF1的激活能够确保线粒体正常进行能量代谢，为细胞的各种生理活动提供充足的能量支持，从而维持cDC1细胞的正常功能。
下游效应机制：
（1）抗原呈递方面：OPA1 - NRF1 - OXPHOS这一信号通路能够抑制自噬和溶酶体对MHC - I分子和抗原的降解过程。MHC - I分子和抗原是cDC1细胞激活T细胞的关键“武器”，该信号通路通过抑制其降解，保证了cDC1细胞有足够数量的MHC - I分子和抗原，进而能够更有效地激活T细胞，启动抗肿瘤免疫反应。
（2）免疫原性方面：OPA1所维持的电子传递链（ETC）流动，能够促进NADH向NAD+的转化。这一转化过程对于维持细胞的氧化还原平衡和正常的信号传导至关重要。通过维持细胞的氧化还原平衡和信号传导，OPA1增强了cDC1细胞的免疫激活能力，使其在抗肿瘤免疫中发挥更强大的作用。
此外，该研究还发现，线粒体分裂蛋白DRP1会与OPA1的作用相互拮抗，这进一步揭示了cDC1细胞线粒体调控机制的复杂性和多样性。
开启治疗全新策略
在肿瘤不断进展的过程中，1型常规树突状细胞（cDC1）会逐渐出现线粒体功能障碍，具体表现为[TMRM/MG]hi细胞数量减少、线粒体体积变小，同时OPA1 - NRF1信号通路活性减弱。这种线粒体功能障碍极有可能是导致免疫治疗产生抵抗性的原因之一。
基于此现象，研究团队开展了一项创新实验。他们先在体外制备出携带极化线粒体（即健康线粒体）且预载了肿瘤抗原的cDC1细胞，随后将这些细胞注射到荷瘤小鼠体内。实验结果显示，这种处理方式能够更有效地控制肿瘤生长。而当将其与免疫检查点阻断（ICB）疗法联合使用时，治疗效果更为显著，不仅大幅减缓甚至成功阻止了肿瘤的进一步生长，而且相较于单独使用任何一种治疗手段，联合治疗显著延长了小鼠的生存期。更为关键的是，研究团队发现，这种联合治疗带来的益处并非仅仅局限于对肿瘤的即时控制，还能够促使机体建立起持久的长效免疫记忆，有效预防肿瘤复发。
总体而言，这项研究深入揭示了cDC1细胞中存在的独立线粒体状态，以及背后起调控作用的线粒体代谢信号程序。这些独特的线粒体状态和信号程序对于cDC1细胞在抗肿瘤免疫中保持功能适应性，以及建立持久的免疫检查点阻断（ICB）反应起着至关重要的支持作用。这些重要发现为重新激活cDC1细胞，进而改进现有的癌症免疫疗法提供了宝贵契机。
从理论层面来看，该研究突破了传统认知，将线粒体在细胞中的角色从单纯的“能量工厂”提升到了免疫细胞“功能指挥中心”的高度，清晰地揭示了代谢与免疫功能之间直接的分子联系。在治疗层面，该研究创新性地提出了“代谢工程化”的细胞免疫疗法这一极具前景的治疗新策略。通过改善cDC1细胞的线粒体健康状态，能够显著增强现有免疫疗法的疗效，为攻克肿瘤免疫治疗抵抗这一难题提供了全新的方向。
综上所述，若要让cDC1细胞在抗击肿瘤的“战场”上充分发挥指挥T细胞作战的能力，就必须确保其能量供应源头——线粒体能够高效运转，而OPA1蛋白正是保障这一切顺利实现的核心关键因素。
