一、肿瘤免疫逃逸新机制研究取得进展
在肿瘤治疗领域，传统化疗虽可有效杀伤肿瘤细胞，但易诱导耐药性，导致治疗失败；而以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法亦面临应答率有限的问题，多数患者因肿瘤免疫逃逸而难以获益。近年来，cGAS-STING通路作为靶向天然免疫的重要方向曾备受关注，但由于该通路在肿瘤组织中激活受限，其临床转化面临瓶颈。
针对上述临床难题，相关研究团队系统揭示了线粒体RNA衍生的危险信号在激活天然免疫及抗肿瘤过程中的关键作用，并明确PNPT1蛋白为该通路的调控核心。基于此，研究提出了一种新的联合治疗策略，为克服肿瘤耐药、提高免疫治疗响应提供了新方向。
该研究成果以“PNPT1-mtRNA axis mediates chemotherapy-induced immune signaling and can be targeted to overcome therapeutic resistance”为题，于2026年1月26日发表于《Vita》。
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二、mtRNA：新型免疫警报信号介导广谱抗肿瘤应答
线粒体作为细胞的能量代谢中心，其基因组转录产物mtRNA传统上被认为主要参与能量代谢调控。该研究揭示，mtRNA实际上是一种此前被忽视的关键危险信号，能够突破现有免疫激活通路的局限，诱导更为稳定且广谱的抗肿瘤免疫应答。
研究显示，化疗等抗肿瘤治疗手段可促使肿瘤细胞释放免疫原性双链mtRNA。该信号分子能够特异性激活细胞内的RNA感受器，进而介导下游MAVS信号通路的活化，启动抗肿瘤免疫反应。MAVS通路作为双链RNA诱导免疫应答的核心信号节点，在多种肿瘤组织中均呈现广泛且稳定的表达特征。通过该通路介导的信号转导，mtRNA可高效激活天然免疫，进而促进肿瘤效应性T淋巴细胞的活化与增殖，实现对不同肿瘤类型的广谱免疫激活。
三、PNPT1：肿瘤免疫逃逸与耐药的关键调控因子
尽管mtRNA具有显著的免疫激活作用，肿瘤仍能逃避宿主免疫监视并产生耐药性。通过系统比较肿瘤组织与正常组织的基因表达谱，研究锁定PNPT1蛋白为关键抑制因子。PNPT1是一种3′–5′核酸外切酶，既往研究主要揭示其在线粒体损伤后参与mtRNA降解过程。该研究进一步拓展了对其功能的认知，证实PNPT1在肿瘤组织中呈异常高表达，在肿瘤免疫逃逸与耐药形成中发挥关键调控作用：PNPT1可特异性降解免疫原性双链mtRNA，从源头阻断mtRNA-MAVS免疫通路的激活，抑制天然免疫应答的启动，最终导致肿瘤对化疗及免疫治疗产生耐药。临床数据亦表明，肿瘤组织中PNPT1高表达与患者免疫逃逸、疾病进展及不良预后密切相关。
为验证PNPT1的功能，研究构建了PNPT1敲除模型。结果显示，PNPT1缺失后，双链mtRNA的形成量与释放量显著增加，MAVS通路持续处于激活状态，肿瘤微环境中免疫细胞浸润能力明显增强。该干预策略不仅能诱导强烈的抗肿瘤免疫反应，还可有效逆转实体瘤对化疗和免疫治疗的耐药性，为耐药肿瘤的治疗提供了潜在干预靶点。
图一：沉默 PNPT1 显著抑制肿瘤生长
四、联合治疗策略：协同增效与临床转化前景
基于PNPT1-mtRNA轴的调控机制，研究进一步探索了临床转化路径，提出“PNPT1抑制剂与BH3模拟物联合应用”的治疗策略，展现出良好的临床应用潜力。
BH3模拟物是一类靶向Bcl-2家族蛋白的小分子药物，可有效激活肿瘤细胞线粒体凋亡通路，但目前主要局限于部分血液肿瘤的治疗。研究表明，采用PNPT1抑制剂阻断其降解mtRNA的功能，并与BH3模拟物联合应用，可产生显著的协同抗肿瘤效应。该联合策略中，PNPT1抑制剂解除对mtRNA通路的抑制，高效激活免疫应答；BH3模拟物则通过破坏线粒体膜完整性，进一步促进双链mtRNA的释放，强化免疫激活效果，同时直接诱导肿瘤细胞凋亡，实现“免疫激活与直接杀伤”的双重作用。
图二：「PNPT1 抑制剂+BH3 模拟物」联合治疗高效抗肿瘤
值得关注的是，该联合方案在多种小鼠实体瘤模型中表现出高效的抗肿瘤活性，且未观察到明显的全身毒性，为临床转化奠定了重要基础。目前，国际上尚无靶向mtRNA-MAVS通路的疗法报道，该研究填补了这一空白，尤其为STING通路激活受限、对现有治疗耐药的肿瘤提供了新的干预策略。
图三： MtRNA-PNPT1 调控肿瘤免疫及联合靶向治疗示意图
综上所述，该研究通过系统解析PNPT1-mtRNA轴的免疫调控机制，突破了肿瘤治疗中耐药、响应率低及单一通路依赖等瓶颈，不仅揭示了mtRNA的新型免疫调控功能，阐明了PNPT1的肿瘤免疫抑制关键作用，还基于机制研究提出了具有转化前景的抗肿瘤新策略，为提升肿瘤免疫治疗效果提供了新的思路。
