揭秘健康卫士：不同炎症小体的作用机制

炎症小体是体内的一种复杂的蛋白质结构，具有调控炎症反应的功能。一般的炎症小体结构包含了纳布蛋白 (NLRP)、ASC蛋白 (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD) 和Caspase-1。炎症小体被认为是体内的炎症开关，一旦被启动，会促使体内炎症细胞活性化，进行大量的炎症介质分泌，引发或加重炎症反应。虽然炎症小体在防御病原体入侵和调节体内环境中具有重要作用，但过度的炎症小体活化可能参与多种疾病的发生，包括自身免疫病、病毒感染、肿瘤、神经退行性疾病等。

 

NLRP3 炎性体是目前研究最多的炎性小体，它是一种多蛋白复合物，在先天性免疫中发挥着关键作用，也是人体抵御病原体的第一道防线。由 NLRP3 基因编码，属于 NLR（核苷酸结合域和富含亮氨酸重复序列）蛋白家族。它的失调会导致过度炎症，并与各种疾病相关，包括自身炎症和自身免疫性疾病、代谢性疾病和癌症。

 

NLRP3 炎症体激活机制：

NLRP 通过其LRR结构域识别不同的病原体相关分子模式 (PAMPs) 和危害相关分子模式 (DAMPs)，启动炎症小体的形成。NLRP3 炎症小体通过双信号激活，包括启动信号和激活信号。

 

1. 引物阶段： NLRP3 炎症体的激活需要两个信号。首先是启动信号（图1左），包括模式识别受体（PRRs）对病原体或危险信号的识别。PRRs（如 Toll 样受体）与病原体相关分子模式或危险相关分子模式之间的相互作用会导致核因子-kappa B（NF-kB）通路的激活。NF-kB 通路诱导 NLRP3 基因和前白细胞介素-1β（pro-IL-1β）的转录，前 IL-1β 是炎症反应所必需的细胞因子。Caspase-8和FAS介导的死亡结构域蛋白（FADD）以及NOD1/2通过调节NF-κB通路参与启动步骤。NLRP3 经过翻译后修饰后可被激活。

 

1. 激活阶段： 激活信号由多种刺激物提供（图1右），导致 NLRP3 炎性体的激活。当 NLRP3 传感器检测到致病或损伤信号（如细胞外 ATP、孔形成毒素、RNA 病毒和微粒物质）时，就会导致细胞离子浓度发生变化，特别是细胞内钾外流。这激活了 NLRP3，使其构象发生变化，从而与适配蛋白凋亡相关斑点样蛋白（ASC）相互作用，形成炎症小体复合物。ASC 将原 caspase-1 募集到复合物中，使其自动裂解并活化为 caspase-1。活化的 caspase-1 随后会将未成熟的原 IL-1β 和原 IL-18 分解为成熟的活性形式，即 IL-1β 和 IL-18。这些细胞因子随后被分泌出细胞，诱发炎症反应。

 

 

其他炎症小体：

 

AIM2炎症体：对胞浆中出现的病毒或者细菌DNA反应，由AIM2，ASC和caspase1组成。AIM2炎症小体的激活驱动了促炎症因子的分泌。与自身免疫性和自身炎症性疾病相关。

 

NLRC4炎症体：NLRC4由多种有III 型和IV 型分泌系统的细菌病原体激活(III 型分泌系统采用将分泌分子注入宿主细胞的过程，IV 型分泌系统使用与细菌共轭机制类似的过程)。ASC和capspase1组成了该炎症小体，最终会引起促炎症因子的激活。它与自身炎症性疾病和巨噬细胞活化综合征相关。

 

NLRP1炎症体：NLRP1 炎症小体会被炭疽杆菌或疫苗病毒入侵时产生的毒素等分子激活。NLRP1 的组装涉及 NLRP1、ASC 和 caspase-1。NLRP1 的一些遗传变异与皮肤病的易感性有关，如白癜风，其特点是皮肤中的黑色素细胞遭到破坏。罕见的突变与家族性地中海热和白癜风相关的多种自身免疫性疾病综合征等综合征有关。

 

NLRP6 炎症体： 这种炎性体主要在肠道上皮细胞中表达，肠道微生物群紊乱时会激活它。NLRP6 在肠道平衡中发挥着关键作用，缺乏它就会导致炎症性肠病。其主要成分包括 NLRP6、ASC 和 caspase-1 蛋白。

 

Pyrin 炎症体： Pyrin 在感觉到细胞骨架动力学紊乱时被触发，这种紊乱通常是由细菌分泌的毒素引起的。体内存在此类毒素时，中性粒细胞介导的反应会限制细菌的生长。缺乏 pyrin 或 pyrin 变异会导致家族性地中海热，这是一种周期性发热综合征。

 

NLRP7 炎症体： NLRP7 能感知微生物酰化脂肽，主要在分枝杆菌感染时被激活。NP7 的持续激活与一种罕见的妊娠并发症--水滴形痣有关。

 

一般来说，炎症蛋白调节不当会导致病理性炎症，这是痛风、2 型糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等许多慢性炎症性疾病的特征。针对炎症小体的治疗可能有益于治疗这些疾病。

不同代表性炎症小体的结构域。

 

Reference：

Kelley, N., Jeltema, D., Duan, Y., & He, Y. (2019). The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. International journal of molecular sciences, 20(13), 3328. https://doi.org/10.3390/ijms20133328

Bai, B., Yang, Y., Wang, Q., Li, M., Tian, C., Liu, Y., Aung, L. H. H., Li, P. F., Yu, T., & Chu, X. M. (2020). NLRP3 inflammasome in endothelial dysfunction. Cell death & disease, 11(9), 776. https://doi.org/10.1038/s41419-020-02985-x

 

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